Neurobiologia da Dependência a cocaína e/ou crack – o papel da fissura (craving) e do stress na adicção
A cocaína (que difere do crack somente pela via de administração, que permite um início de ação mais rápido mesmo comparada a forma injetável) é uma droga ilícita de forte poder aditivo, com prevalência de uso na vida na população geral estimada em 2,3% no Brasil (Carlini, 2002) e 11,2% nos EUA (SAMHSA, 2001).
Trata-se de estimulante do SNC, cujo mecanismo de ação parece ser o bloqueio da recaptação principalmente da dopamina, e em menor grau da serotonina e noradrenalina nas sinapses neuronais (Weiss, 1994; Tierney, 1995). As evidências apontam para o trato mesolímbico-mesocortical ser a via dopaminérgica relacionada à recompensa, projetando-se da área tegmentar ventral para a maior parte do córtex e sistema límbico (Kaplan, 1997).
O aumento rápido dos níveis de dopamina nas sinapses neuronais, especialmente na área tegmentar ventral e núcleo accumbens, parece mediar os efeitos prazerosos da droga (Gawin, 1993; Gold, 1993; Panikkar, 1999), sendo descrito que uma única exposição à cocaína parece induzir alterações dopaminérgicas duradouras (Le Foll, 2005).
O fenômeno denominado craving ou fissura é caracterizado como um desejo súbito e intenso de utilizar a substância, uma memória dos efeitos prazerosos experimentados anteriormente em contraste com o sofrimento atual (OMS, 1993), e parece desempenhar papel importante na instalação e manutenção da dependência (Kleber 1992).
No caso da cocaína e do crack, o desenvolvimento de tolerância é evidente e rápido: A dopamina passa a ser metabolizada mais rapidamente na sinapse, ocorre aumento do limiar de estimulação dos autoreceptores e conseqüente diminuição dos impulsos pré-sinápticos, observando-se depleção dos níveis de dopamina extracelular (Benowitz, 1993; Ziedonis, 1991; Weiss, 1994; Little, 1996; Bock, 1992).
A interrupção do uso de cocaína/crack deixaria o locus coeruleus e todo o sistema noradrenérgico hiperexcitáveis, com descargas adrenérgicas ocasionando os sintomas de abstinência. Ao mesmo tempo haveria uma diminuição dos níveis de dopamina, um dos fatores associados ao surgimento do craving (Panikkar, 1999).
A síndrome de abstinência da cocaína foi primeiramente descrita como um modelo trifásico (Gawin 1986). A primeira fase (crash) duraria até quatro dias, apresentando-se com disforia, ansiedade, lentificação, craving intenso e hipersonia. A segunda fase seria a abstinência propriamente dita, podendo durar até dez semanas, e caracterizada por anedonia, ansiedade, hiper ou hipossonia, hiperfagia e memórias de euforia provocada pelo uso da droga. Grande parte das recaídas ocorreria nesta fase. Na última fase o sintoma residual é o craving eventual, cujo desaparecimento pode levar anos, e que aparece geralmente condicionado às memórias dos efeitos euforizantes do uso pregresso (Gawin 1986).
O uso crônico ainda leva ao desenvolvimento de fenômenos de sensibilização. A tolerância reversa para os sintomas motores, com piora dos movimentos estereotipados, da inquietação e da ansiedade é provavelmente devida ao aumento da concentração de receptores dopaminérgicos pós-sinápticos (Bock, 1992).
A maior parte dos autores considera o craving e o estresse, que parecem possuir íntima relação (Sinha 1999, Weinstein 1998, Sinha 2006), os mais importantes precipitadores das recaídas. Existem evidências que a cocaína/crack, assim como o estresse, estimula o eixo hipotálamo-hipofisário-adrenal através do fator liberador de corticotrofinas hipotalâmico, e que níveis aumentados de corticosterona participam no desenvolvimento da busca à droga (Goeders 2002).
O humor parece ser também um modulador importante do craving, sendo a depressão, ansiedade e/ou disforia facilitadores quando comparados com os estados eufóricos ou eutímicos (Weiss 1994)
Os comportamentalistas consideram as respostas condicionadas por estímulos relacionados ao uso compulsivo da droga a gênese do craving – foi postulado que uma exposição provocativa capaz de iniciar tal resposta condicionada cursaria com aumento da dopamina no núcleo accumbens (Gold 1993). Usuários pesados da forma injetável de cocaína não raro obtêm prazer com a mera injeção de água endovenosa (Weiss, 1994).
No caso da cocaína/crack a impulsividade foi considerada o fator mais importante de recaídas, com somente uma pequena parcela dos dependentes creditando suas recaídas ao craving – de fato já foi observado que o comportamento de busca da droga ocorre muitas vezes na ausência do craving. Contudo deve ser lembrado que grande parte dos dependentes não vivencia o fenômeno conscientemente, como se este ocorresse fora do campo consciente na forma de uma busca impulsiva e não vivenciada (Gold, 1993).
O mecanismo fisiopatológico do craving ainda não foi devidamente elucidado. Se por um lado, como exposto, parece relacionado com o sistema dopaminérgico (Childress, 1999; Heinz, 2004; Berger, 1996; Gold, 1993; Panikkar, 1999; Bock, 1992; Leyton, 2005), também já foi relacionado com o sistema serotoninérgico (Buydens-Branchey, 1997) especialmente quando desencadeado pelo estresse (Anton, 2001).
Em uma extensa revisão da literatura disponível sobre o craving no alcoolismo por Verheul (1999) foi proposto um modelo tridimensional para o craving. O que o autor chama de craving de recompensa, que seria modulado pelos sistemas dopaminérgico e opióide, explicaria os benefícios observados com o uso de naltrexona e do dissulfiram no alcoolismo e dependência de opióides (O’Brien, 2005; Sofuoglu, 2005; Vocci, 2005).
O craving de alívio ou de redução da tensão, relacionado ao desequilíbrio entre os sistemas GABAérgico e glutamatérgico, explicaria a ação do acamprosato, gabapentina, valproato, carbamazepina e topiramato no alcoolismo e na dependência de cocaína/crack (Johnson, 2005; O’Brien, 2005; Sofuoglu, 2005).
Por fim, o craving obsessivo, associado ao sistema serotoninérgico, explicaria os benefícios com o uso de inibidores seletivos de recaptação de serotonina em casos selecionados nas várias formas de dependência.
Texto de autoria do Médico Psiquiatra Gustavo Amadera para projeto de pesquisa conduzido no Depto. de Psicobiologia da UNIFESP/EPM sob orientação do Prof. Dr. José Carlos Galduróz – “Dependência da Cocaína/Crack: Estudo da Possível Redução da Compulsão com Uso de Ácidos Graxos Poli-insaturados (PUFAs)”